Contrario a lo que se podría pensar, los virus no son los agentes patógenos de menor tamaño capaces de autorreplicarse dentro de una célula anfitriona; este título lo ostentan los priones. No obstante, los procedimientos empleados para investigar los virus y los trastornos que provocan, sientan las bases para el análisis de todos los patógenos a nivel subcelular.
En su forma más elemental, los virus se constituyen de un genoma envuelto por una o varias proteínas. Tanto la información genética para producir esta cubierta proteica como los datos necesarios para duplicar el genoma, se encuentran inscritos en el propio genoma viral. Existen variantes virales que han perdido partes de su información genética, ya sea de las proteínas de la cubierta o de los mecanismos de replicación del genoma. Estas variantes, estrechamente vinculadas a un virus parental con información genética íntegra, suelen clasificarse como partículas virales defectuosas. Para replicarse, estos virus defectuosos necesitan la coinfección con un virus auxiliar, actuando así como parásitos de otros virus. Un claro ejemplo es el virus de la hepatitis delta, que requiere de la coinfección con el virus de la hepatitis B para propagarse.
El virus de la hepatitis delta comparte características con ciertos patógenos de ARN que infectan plantas, los cuales se replican mediante procesos aún no completamente entendidos. Estas moléculas de ARN, denominadas viroides, no codifican proteínas, pero pueden trasladarse de planta a planta por contacto directo y representan una amenaza económica significativa.
Existen patógenos que parecen estar formados únicamente por proteínas. Conocidos como priones, estos parecen ser proteínas celulares que adoptan una estructura plegada atípica. Al interactuar con proteínas de plegamiento normal del mismo tipo en tejidos neuronales, tienen la capacidad de provocar un plegamiento anormal en estas. La proteína mal plegada afecta la función neuronal, generando enfermedades.
Si bien los priones requieren de más estudio, es evidente que pueden transmitirse efectivamente entre individuos y resultan notoriamente difíciles de eliminar. Enfermedades priónicas en ovejas y bovinos, como el scrapie y la encefalopatía espongiforme bovina (la enfermedad de las "vacas locas"), han impactado gravemente la agricultura en Gran Bretaña, y los humanos no están exentos de enfermedades priónicas, como kuru y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Alarmantemente, la transmisión del scrapie de ovejas a bovinos en Inglaterra parece haber originado una nueva variante de enfermedad en humanos, similar pero distinta a la ECJ. La presencia de estos patógenos refuerza la teoría de que los virus provienen de células y sugiere que los virus podrían tener múltiples orígenes a lo largo de la evolución.